兔髋臼软骨损伤后髋关节发育及髋臼软骨中的骨形态发生蛋白7

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.33.009

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究发现，在灵长类动物尺骨缺损模型中外源性重组人骨形态发生蛋白7能治愈自体骨不能愈合的缺损。
目的：观察兔髋臼软骨局部损伤对髋臼发育及髋臼软骨中骨形态发生蛋白7含量的影响。
方法：选用4周龄家兔36只，麻醉后暴露左侧髋关节。用刮勺在髋臼Y型软骨后上部刮除约1.5 mm× 2 mm×0.5 mm髋臼软骨作为实验侧；同时按上述方法暴露兔右侧髋关节，不损伤软骨作为对照侧。术后第4，6，8周分别拍摄骨盆平片观察髋关节发育状况。并且每次处死12只兔并对标本进行大体观察、组织学、免疫组织化学法检测。
结果与结论：实验侧术后4，6，8周X射线测定示髋臼逐渐变浅且形态不规则，股骨头变得扁平，出现髋关节半脱位和脱位。苏木精-伊红染色示髋臼软骨缺损区再生填充组织表面微薄层的纤维组织向深层逐渐移行为纤维软骨，软骨增殖层和肥大层软骨细胞失去正常的柱状结构，排列较乱。免疫组织化学检测示随着时间增加，标本中骨形态发生蛋白7染色由呈强阳性渐变淡。对照侧具有典型的关节透明软骨结构。结果提示，髋臼软骨破坏可引起发育性髋关节发育不良表现，并且髋臼软骨破坏区骨形态发生蛋白7含量随时间的延长而减少。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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关键词: 组织构建, 软骨组织工程, 髋臼软骨, 损伤, 发育性髋关节发育不良, 骨形态发生蛋白7

Abstract:

BACKGROUND: In a primate model of ulna defect, exogenous recombinant human bone morphogenetic protein-7 can promote the healing of autologous bone defect.
OBJECTIVE: To probe into the variation of the development of acetabulum and the content of bone morphogenetic protein 7 after local lesion of cartilage acetabularis in rabbits.
METHODS: Thirty-six rabbits (4-week-old) were anesthetized to expose the left hip joint by the anterolateral approach. A 1.5 mm×2.0 mm×0.5 mm sample of the cartilago acetabularis was scraped from each rabbit as experimental group; and the right hip joint was also exposed as control group. To evaluate the hip development, X-rays were used at 4, 6, 8 weeks after the operation, 12 rabbits were killed randomly at 4, 6, 8 weeks after operation for general observation, histological examination and immunohistochemical assay.
RESULTS AND CONCLUSION: By the radiographic examination, the acetabulums became shallow and irregular in morphology. The shape of these femoral heads was applanate. Semiluxation and dislocation could be observed in some cases. Hematoxylin-eosin staining showed the regenerated fibrous tissue in the lesion region gradually migrated from the meager layer to the deep layer to form fibrous cartilage, cartilage cells from proliferative and hypertrophic layers lost their normal columnar structure and arranged disorderly. Immunohistochemistry detection showed that over time, the dyeing of bone morphogenetic protein 7 became light in color. In the control group, a typical structure of articular hyaline cartilage was observed. The results suggest that damaging the cartilago acetabularis led to developmental hip dysplasia, and the content of bone morphogenetic protein 7 from all regions decreased by the extension of time.

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Key words: acetabulum, cartilage, bone morphogenetic protein 7, hip joint

中图分类号:

R318

顾羊林，朱国兴. 兔髋臼软骨损伤后髋关节发育及髋臼软骨中的骨形态发生蛋白7[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(33): 5299-5304.

Gu Yang-lin, Zhu Guo-xing. Development of acetabulum and the content of bone morphogenetic protein 7 after local lesion of cartilago acetabularis in a rabbit model[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(33): 5299-5304.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析实验选用兔36只，实验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 X射线观察结果

实验侧：术后第4周关节面不光滑，髋臼变浅，内侧间隙增大，股骨头形状为球形。术后第6周髋臼内壁增厚，变浅且形态不规则，股骨头形状为椭圆形，13例出现半脱位，18例股骨头密度增加。术后第8周臼壁增厚明显，臼顶出现不规则硬化，股骨头形状不规则，变得扁平，7例出现半脱位，2例出现脱位，9例股骨头密度增加(图1)。

对照侧：髋关节均发育正常，臼头包容良好，无脱位发生。

2.3 髋臼及股骨头苏木精-伊红染色结果 8周时实验侧：镜下均见髋臼软骨缺损区，再生填充组织表面微薄层的纤维组织向深层逐渐移行为纤维软骨，软骨增殖层和肥大层软骨细胞失去正常的柱状结构，排列较乱(图2A)。对照侧：具有典型的关节透明软骨结构(图2B)。

2.4 免疫组织化学检查结果

实验侧：术后4周软骨细胞骨形态发生蛋白7染色呈强阳性着色(图3A)；术后6周骨形态发生蛋白7染色逐渐变淡，阳性染色的成骨细胞及软骨细胞零星分布(图3B)；术后8周骨基质及成熟的骨细胞骨形态发生蛋白7染色变淡；偶见残余成骨细胞表达骨形态发生蛋白7(图3C)。应用SPSS17.0统计软件进行相关性分析表明骨形态发生蛋白7在标本中含量和时间之间存在负相关(r=-0.866，P < 0.05，表1)，即随时间的增长，骨形态发生蛋白7在标本中含量降低。对照侧骨形态发生蛋白7阳性表达广泛分布于增殖的间充质细胞、新生软骨细胞、细胞外基质，表达部位位于胞浆和胞膜。随时间变化，其表达强度变化无显著差异。

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引言

发育性髋关节发育不良，原称先天性髋关节脱位，1991年美国骨科学会(AAOS)和北美小儿骨科学会(POSNA)统一称之为发育性髋关节发育不良或发育性髋关节脱位^[1]。发育性髋关节发育不良是指由于髋臼发育缺陷造成髋臼对股骨头的覆盖不良，导致长期生物力学的异常而逐渐出现股骨头半脱位、负重区软骨退变及股骨头局灶性坏死、严重骨关节炎的一种疾病。发育性髋关节发育不良发病率为0.4%-1%^[2]，女与男的比率在4-6∶1^[3]。病因迄今不明，多数学者认为是一种单基因或多基因的遗传性疾病。发育性髋关节发育不良发病因素在国际范围内具有明显的种族和地区差异^[4]，国内外学者对发育性髋关节发育不良的病因学做了大量的研究工作^[5-7]，并提出许多假说^[8]，其中损伤因素是其中之一。发育性髋关节发育不良临床表现初期为髋部的酸胀不适，久站或长时间行走后加重，休息后好转，之后逐步出现活动受限、髋部疼痛，以大腿根部、腹股沟区为主，有时会伴有膝关节疼痛，随着年龄的增长上述症状逐渐加重，症状缓解期越来越短，并且关节功能越来越差^[9]。

发育性髋关节发育不良的病理改变存在于许多方面，包括髋臼、股骨头、关节囊以及髋关节周围的肌肉和韧带等^[10]。其中髋臼的病变至关重要，表现为髋臼外上方和前方缺损，髋臼变浅，髋关节中心外移，致使髋臼对股骨头的包容与覆盖不足，并可伴有髋关节不同程度的半脱位^[11]。由于髋臼对股骨头覆盖率减低，引起髋臼和股骨关节面不完全对合，最后导致关节面的接触应力增高，关节软骨退变而引起髋关节骨性关节炎。因此深入了解髋臼的生长发育及病变过程，对于发育性髋关节脱位的预防、治疗及评估预后有重大意义^[12]。

骨形态发生蛋白7是骨形态发生蛋白家族中的一员，主要在骨、肾组织中表达，特别在骨发育和骨折愈合过程中高表达^[13]。骨形态发生蛋白7具有异位成骨作用，在骨的发育中也起到一定的调节作用^[14]，其在体内可通过膜内成骨和软骨内化骨两种方式诱导成骨，软骨内化骨为其主要成骨方式。国内外众多学者对骨形态发生蛋白7骨诱导作用进行了研究，如Cook等^[15]在灵长类动物尺骨缺损模型中发现外源性重组人骨形态发生蛋白7能治愈自体骨不能愈合的缺损。Hidaka等^[16]用外源性重组人骨形态发生蛋白7修饰的骨髓细胞能增强同种异体移植物的脊柱融合作用。髋臼表面局部损伤后是否导致髋臼软骨中骨形态发生蛋白7含量降低，进而影响髋臼发育，导致其发育不良，从而引起髋关节的半脱位和脱位，至今仍不十分清楚。

本实验通过手术破坏幼龄兔仔髋臼表面局部软骨，观察术后髋关节的发育状况，进而探讨髋臼软骨局部损伤后对髋臼发育的影响，为小儿发育性髋关节发育不良的病因学说提供实验研究的佐证。同时通过免疫组织化学法检测不同时期髋关节破坏区软骨中骨形态发生蛋白7的表达强度，进而对骨形态发生蛋白7的高效骨诱导活性进一步验证，并且为临床应用外源性重组人骨形态发生蛋白7遏止早期发育性髋关节发育不良患者病情发展，及在发育性髋关节发育不良手术治疗中应用外源性重组人骨形态发生蛋白7，促进受损髋臼软骨的修复和发育，为降低发育性髋关节发育不良手术复位后再脱位的发生率提供实验理论依据。

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材料方法

讨论

发育性髋关节发育不良的病因学方面的研究最早见于1820年，随后国内外许多学者对此进行了大量相关的临床和基础方面的研究。随着研究的进展，越来越明确的发现发育性髋关节发育不良并不是先天性疾病，绝大多数患儿于出生后在发育过程中发生此病。并且随年龄增长病情逐渐加重、且畸形变得越来越复杂。大多数报道认为发育性髋关节发育不良的病因可能有以下几种因素：①遗传因素。②机械力因素。③损伤因素。④髋关节囊、韧带松弛因素和股骨头发育障碍因素。⑤其他因素：如性别、胎势、分娩类型、初生儿情况等^[17-20]。由于引起发育性髋关节发育不良的影响因素较多，病因较复杂，所以至今其病因尚未完全阐明。髋臼Y型软骨局部损伤后能否导致髋臼发育不良，进而引起髋关节的半脱位和脱位，至今仍不十分清楚。本实验采用手术方法破坏幼龄兔仔髋臼表面局部软骨，观察术后髋关节的发育状况及髋臼的病理改变、形态和组织学变化，进而探讨髋臼软骨局部损伤后对髋臼发育的影响，为发育性髋关节发育不良的病因学说提供实验研究基础。同时通过免疫组织化学法检测和分析不同时期髋关节破坏区软骨中骨形态发生蛋白7的含量，进而对骨形态发生蛋白7的高效骨诱导活性进一步验证，并且为临床应用外源性重组人骨形态发生蛋白7遏止早期发育性髋关节发育不良患者病情发展，及在发育性髋关节发育不良手术治疗中应用外源性重组人骨形态发生蛋白7，促进受损髋臼软骨的修复和发育，为降低发育性髋关节发育不良手术复位后再脱位的发生率提供实验理论依据。

新生儿、婴儿的骨骼以软骨为主，虽有较好的弹性但缺乏一定的坚硬度，此期髋关节的骨化尚不完全，髋关节组成部分之间仍以软骨的形式连结，抗外界能力弱^[21-23]。如果此时髋臼软骨遭到损伤，是否会出现严重生长紊乱，出现臼顶发育障碍，从而导致髋臼变浅，股骨头半脱位的情况，至今未见相关研究报道。实验观察幼龄兔仔髋臼表面局部软骨损坏后髋关节的发育状况，结果出现了髋臼软骨生长紊乱，臼顶发育障碍，髋臼变浅，股骨头半脱位、脱位等情况，证明髋臼软骨局部损伤对髋臼发育有较大的影响，从而为发育性髋关节发育不良的病因学说提供实验研究的佐证。

因关节软骨自身不具备血管，幼儿软骨存在两条营养途径，既可以从骨髓腔渗透，又可以从关节腔获取；而发育成熟的关节软骨由于钙化层的阻碍，仅能从关节腔内获取营养。关节软骨完全缺乏生物活性，代谢不活跃，其增殖能力极低，在正常成熟关节中几乎见不到有丝分裂，其分裂周期不是以日、月计，而是以年计。一般按损伤的程度可分为部分厚度的软骨缺损和全层关节软骨缺损两类^[24-31]。

部分厚度的软骨缺损，即缺损深度不超过软骨钙化层时，于缺损边缘可见增多的软骨细胞团，认为是细胞微动增强、合成基质增加的表现，而缺损边缘的软骨基质主要以内流的方式进行微小修复，该反应局限，故不能完成对缺损的修复。表浅切割伤数月不变，深一些的未累及软骨下骨的损伤仅见轻微的增殖。全层关节软骨缺损，由于损伤穿透钙化层，破坏软骨下皮质骨，源于软骨下松质骨骨髓的未分化间充质细胞可以进入缺损区，未分化间充质细胞具有依环境不同而多向分化的潜能，其可先形成肉芽组织，再化生为纤维软骨，最后成熟到不完善的软骨而修复缺损。有研究者在兔股骨的髌髁关节面上钻孔，深达软骨下骨，认为直径3 mm的钻孔，可以被新生透明软骨修复，但修复组织最终不能取代缺损边缘软骨中3-8个细胞宽度的软骨变性坏死带。

本实验采用手术方法损伤了髋臼软骨，范围约 1.5 mm×2 mm×0.5 mm，术后第8周的髋臼软骨行组织切片观察。各实验侧均可见髋臼软骨有缺损区再生填充组织表面微薄层的纤维组织向深层逐渐移行为纤维软骨，软骨陷窝清晰，5-8个软骨细胞聚集成的同源细胞群在基质中均匀分布，软骨细胞呈圆形、数量多，排列与关节面平行。而对照侧具有典型的关节透明软骨结构，层次清晰，分表层、移行层、辐射层、软股骨质钙化层，软骨下“潮线”清晰，未见软骨退化现象。故认为兔髋臼软骨损伤后的再生能力有限，且损伤后的修复程度与髋臼软骨损伤程度密切相关。

在临床病例中，髋臼发育不良可以单独存在，而更多的病例是与髋关节半脱位或脱位同时发生。髋臼发育不良是髋关节脱位的原因还是它的后果，需要研究阐明。本实验即以髋关节发育正常的幼兔为实验对象，手术破坏幼龄兔仔髋臼表面局部软骨后，继发了髋臼发育不良，进而出现了髋关节的半脱位、脱位，从而证明了髋臼发育不良是髋关节脱位的原因。虽然实验观察时间较短，但仍可说明髋臼软骨损伤后对髋臼发育有重要的影响。进一步说明临床治疗儿童髋关节疾病，特别是发育性髋关节发育不良者，应注意避免损伤髋臼软骨，以免影响术后髋关节的发育。本实验方法简单可靠、接近临床过程，对临床工作有一定的指导意义。

实验兔骨盆X射线平片结果显示：实验侧术后第4周关节面不光滑，髋臼变浅，内侧间隙增大，股骨头形状为球形。术后第6周髋臼内壁增厚，变浅且形态不规则，股骨头形状为椭圆形，16只出现半脱位，20只股骨头密度增加。术后第8周臼壁增厚明显，臼顶出现不规则硬化，股骨头形状不规则，变得扁平，8只出现半脱位，2只出现脱位，12只股骨头密度增加。对照侧：髋关节发育正常，臼头包容良好，无脱位发生。统计学分析结果显示SHARP角、臼头指数、CE角和髋臼指数双侧均有统计学意义(P < 0.05)。

骨形态发生蛋白参与骨骼的生长、发育及创伤的修复，主要表现为诱导成骨作用^[25]。骨形态发生蛋白作用的靶细胞是未分化的、有活性的间充质细胞。它能诱导特定的、包括肌肉中和血管周围的间充质细胞，不可逆地分化为软骨和骨细胞。骨形态发生蛋白诱导成骨与周围环境有密切关系，并不是将骨形态发生蛋白植入体内的任何部位均能顺利的诱导骨形成。骨形态发生蛋白在肝、脾、肾等脏器的诱骨能力较弱，而在软骨、肌肉和筋膜等处则有较强的诱骨活性。Reddi等^[26]对骨形态发生蛋白的体内异位诱导成骨形成过程作了详细的观察发现：在异位植入成骨因子(脱矿骨基质，DBM)后，第3天间充质干细胞的黏附、增殖达到最高峰；成软骨细胞的分化第5天开始明显，第7，8天时软骨形成达到高峰；第9天时软骨细胞的肥大逐渐增加；接着血管形成、侵入伴随着成骨细胞的分化；第11，12天时碱性磷酸酶的活性达到高峰预示着新骨形成，与之相关的指标还有第14天出现钙结合的高峰及第28天出现骨钙素的累积高峰。一般在第21天出现有红细胞的骨髓，这是新骨形成的共同特征^[27]。

骨形态发生蛋白7具有跨种属诱导成骨，新骨生成迅速且生成量与骨形态发生蛋白7植入量正相关等特点。1986年Urist首次将骨形态发生蛋白应用于临床修复指骨内生软骨瘤刮除术后骨缺损获得成功。膜性和软骨内成骨的阶段受许多生长因子介导，尤其是骨形态发生蛋白7。目前对骨形态发生蛋白7的诱导成骨机制还不甚清楚，但研究者大多认为是骨形态发生蛋白7诱导骨折周围未分化的间充质细胞分化为成软骨细胞及成骨细胞，通过钙盐沉积而形成新骨，从而使骨组织修复，表现为软骨内成骨过程。骨基质成分主要由胶原和蛋白多糖两大部分构成，现已知的胶原至少有15种以上，它们构成骨及软骨的基本成分^[28]。

研究发现重组人骨形态发生蛋白7可诱导再生软骨和再生骨的形成，同时对骨形态发生蛋白7在体外对不同细胞作用的活性亦进行了研究，结果表明许多骨形态发生蛋白7可诱导细胞分化形成软骨和骨，这些细胞无论是胚胎细胞还是成熟细胞，无论是来源于颅骨(扁骨)细胞系的细胞还是来源于长管骨细胞系的细胞均表现出对骨形态发生蛋白诱导分化活性敏感^[29]。

骨形态发生蛋白7是间充质细胞向骨细胞系分化的最初信号分子。在胚胎形成和发育过程中，当骨形态发生蛋白7分子在某些特殊区域表达时，可诱导周围细胞的集聚，向骨化细胞系分化。研究证明成骨细胞在向成熟骨细胞分化的过程中，合成骨形态发生蛋白7的能力逐渐降低，最后消失^[30-31]。在本实验中，通过免疫组织化学法检测不同时期髋关节破坏区软骨中的骨形态发生蛋白7的含量，结果显示髋臼软骨破坏区同一局部骨形态发生蛋白7含量和时间之间及同一时间骨形态发生蛋白7含量和软骨破坏中心距离之间都有相关性。说明髋臼软骨局部损伤后，成骨细胞向成熟骨细胞分化程度增加，间充质细胞表达骨形态发生蛋白7受到抑制，并且其表达量远低于正常。导致了髋臼软骨合成、分泌骨形态发生蛋白7明显减少，从而导致上皮-间充质间的信号分子减弱，抑制了的间充质细胞向骨细胞分化。

实验对骨形态发生蛋白7的高效骨诱导活性进一步验证，并且为临床应用外源性重组人骨形态发生蛋白7遏止早期发育性髋关节发育不良患者病情发展，及在发育性髋关节发育不良手术治疗中应用外源性重组人骨形态发生蛋白7，促进受损髋臼软骨的修复和发育，为降低发育性髋关节发育不良手术复位后再脱位的发生率提供实验理论依据。

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